Фото из журнала Clinician’s Brief
Journal of Veterinary Internal Medicine
January/February 2014
Недавнее фармакодинамическое исследование, оценивавшее Т-клеточные ответы на лечение циклоспорином у собак, подтвердило, что ответы у собак сравнимы с профилем ответов, которые хорошо известны у людей. Индивидуальные ответы на лечение циклоспорином крайне вариабельны у разных собак, как у собак,, получающих ту же самую дозу орально, так и у собак, получающих дозы циклоспорина,подобранные для того, чтобы получить сравнимые концентрации циклоспорина в крови.Поскольку установлена высокая степень вариабельности индивидуальных ответов на лечение циклоспорином у собак, протоколы дозирования должны быть адаптированы, для того, чтобы скорректировать вариабельность. По на шему мнению, протоколы рекомендованных доз у собак с хроническими, не угрожающими жизни кожными и гастроинтестинальными заболеваниями должны довольно значитепьно отличаться от протоколов, используемых у собак с более острыми и угрожающими жизни заболеваниями.
При хронических воспалительных заболеваниях, которые не являются угрожающими жизни (напр. атопический дерматит, анальный фурункулез, слабо выраженное воспалительное заболевание кишечника), циклоспорин часто эффективен в стандартной, относительно низкой стартовой дозе.Хотя в большинстве клинических исследований этих заболеваний использовались запатентованные формы ультрамикронизированного циклоспорина, ограниченные доказательства показывают, что препараты- дженерики для использования у людей могут быть одинаково эффективны, поменьшей мере при лечении атопии. Препараты -дженерики для использования у человека, вероятно, должны рассматриваться только при неугрожающих жизни заболеваниях, при которых есть достаточное время для титрования для получения эффекта. Лечение циклоспорином типично продолжается длительное время, при этом дозы препарата подбираются до получения эффекта, на основании клинических симптомов. Наиболее часто, однако, стартовые дозы не увеличиваются и при длительном использовании дозы обычно уменьшаются для получения наименьшей эффективной дозы, необходимой для поддержания ремиссии заболевания. В этих обстоятельствах измерение концентрации циклоспорина в крови обычно не является необходимым и ремиссия заболевания является основным критерием, используемым для того, чтобы определить, адекватно ли лечение циклоспорином. Фактически, при многих этих заболеваниях концентрации циклоспорина имеют минимальную корреляцию с ремиссией заболевания, вероятно поскольку препарат выборочно концентрируется в тканях, например в коже.TDM (терапевтический мониторинг препарата) должен быть зарезервирован для пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение.
Недавние фармакодинамические исследования показали, что даже при стандартных низких, рекомендованных FDA(Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) дозах у некоторых собак может развиваться клинически релевантная супрессия определенных Т-лимфоцитных биомаркеров иммуносупрессии, несмотря на очень низкие стабильные концентрации циклоспорина в крови.В частности, экспрессия гамма- интерферона может быть существенно подавлена после лечения низкими дозами циклоспорина, в сравнении с уровнями экспрессии до лечения. Это может обьяснять феномен, изредка сообщаемый некоторыми клиницистами, заключающийся в том, что некоторые собаки, лечившиеся от атопического дерматита, могут демонстрировать тяжелые вторичные инфекции, хотя выбранные дозы циклоспорина, изначально, не должны вызывать клинически релевантную иммуносупрессию. Поэтому, даже у собак, получающих низкие дозы циклоспорина, клиницисты должны быть внимательными к возможному появлению симптомов системной инфекции.
У собак, страдающих от более острых и жизненно угрожающих заболеваний, таких как выраженная иммунобусловленная гемолитическая анемия и иммунобусловленная тромбоцитопению, однако, лечение циклоспорином должно иметь целью достижение эффективной иммуносупрессии так быстро, насколько это возможно. Этих животных можно сравнить с пациентами, которые недавно подверглись трансплантации органов, и при этом любая задержка с получением эффективной иммуносупрессии может вести к катастрофическим последствиям. У этих животных не рекомендуется низкая доза и корректирование дозы до достижения эффекта. Достижение эффективного орального дозирования быстро и точно, насколько это возможно, имеет существенное значение для обеспечения адекватной иммуносупрессии, в то же время необходимо избегать передозировки препарата, с ассоциированными с ней побочными эффектами и расходами. Измерение концентраций циклоспорина в крови является в настоящее время лучшим методом для оценки адекватности лечения и настоятельно рекомендуется у пациентов с жизненно угрожающими иммунообусловленными заболеваниями
.Недавние фармакодинамические исследования показали, что достижение стабильной концентрации циклоспорина в крови 600 ng/mL надежно вызывает постоянную иммуносупрессию иммунной системы у большинства собак. Однако, поскольку индивидуальные собаки демонстрируют нарушенную функцию Т-клеток при значительно более низких концентрациях в крови, эта целевая концентрация может отражать недостаточно высокую дозу для некоторых собак.Хотя, на основе модели человека, измерение пиковых концентраций циклоспорина позволит гораздо точнее корректировать лечение, чем измерение стабильных концентраций, в настоящее время идеальные пиковые концентрации у собак не установлены. В человеческой медицине пациентам, получающим лечение циклоспорином, часто проводится оценка Т-клеточной функции, одновременно с измерением концентраций циклоспорина в крови, чтобы провести индивидуальную корректировку лечения пациента. В ветеринарной медицине, вероятно, как измерение концентраций циклоспорина в крови, так и оценка Т-клеточной функции также будут необходимы, прежде чем мы сможем адекватно индивидуально подбирать лечение для собак с серьезными заболеваниями, которые лечатся циклоспорином в иммуносупрессивных дозах.
Наиболее частыми побочными эффектами, ассоциированными с начальным использованием циклоспорина, особенно в более высоких дозах, являются гастроинтестинальные, включая рвоту, диарею и анорексию. У собак с жизненно угрожающими заболеваниями и побочными гастроинтестинальными эффектами, которым необходимо продолжение лечения цикпоспорином, варианты лечения включают назначение препарата в замороженном виде (что, вероятно, снижает тошноту у некоторых собак) или с пищей, или и то и другое одновременно, или снижение дозы. Однако, если циклоспорин назначается замороженным или с пищей, это может нарушать абсорбцию препарата и изменять количество препарата, достигающего системной циркуляции, что потенциально ставит под угрозу эффективность лечения. Снижение дозы циклоспорина вызывает те же проблемы.
Корректирование доз препаратов или назначение протоколов для получения целевых пиков концентраций или показателей Т-клеточной супрессии помогает клиницистам минимизировать побочные эффекты точным назначением только достаточного количества препарата, чтобы вызвать желательную выраженность иммуносупрессии у индивидуального пациента.
Циклоспорин является дорогим препаратом, особенно при применении в более высоких дозах и клиницисты, поэтому, пытаются использовать более дешевые формы препарата. В человеческой медицине имеется много разрешенных микроэмульсионных препаратов -дженериков, сходных с Neoral, и показано ,что они терапевтически эквивалентны у людей. Исследований,оценивающих фармакокинетические особенности этих дженериков у собак, не проводилось и, для многих заболеваний у собак, небезопасно оценивать терапевтическую эквивалентность дженериков разрешенным препаратам для собак (Atopica). По нашему опыту, наблюдается выраженная вариабельность оральной биодоступности этих дженериков у индивидуальных собак. Использование дженериков, поэтому, подвергает наших пациентов риску терапевтической недостаточности или токсичности. По нашему мнению, предпочтительной формой циклоспорина для использования у собак остается допущенная FDA форма, для которой были проведены расширенные испытания на соответствующих видах животных, хотя дженерики могут быть ценной опцией в странах, где лицензированный препарат недоступен. В итоге, авторы рекомендуют не назначать комплексный препарат циклоспорина, за исключением случаев, когда не существует альтернативных препаратов, которые удовлетворяют потребностям пациента.
Циклоспорин является сильным иммуносупрессивным препаратом, используемым для лечения различных заболеваний у собак. Абсорбция и клиническая эффективность препарата могут выраженно варьировать среди пациентов. При слабовыраженных заболеваниях, которые не являются жизненно угрожающими (напр. атопия), циклоспорин обычно назначается в рекомендованных дозах с дозой, подобранной в результате индивидуального ответа пациента на лечение. При более тяжелых жизненно угрожающих иммунообусловленных заболеваниях циклоспорин часто назначается в более высоких дозах, с использованием TDM для достижения адекватных концентраций препарата в крови. Стабильные концентрации препарата в крови традиционно используются в ветеринарии при мониторинге собак, но измерение пика концентрации может быть более предпочтительным. Несмотря на тщательный TDM, некоторые собаки могут не отвечать на лечение, несмотря на достижение целевых концентраций циклоспорина в крови. Фармакодинамический мониторинг исследуется в качестве дополнительной стратегии дальнейшей оценки иммунной системы у собак, получающих циклоспорин. TDM в комбинации с фармакодинамической оценкой может обеспечить, в целом, лучшую оценку иммунного ответа на лечение циклоспорином, снабжая клинически полезной информацией для коррекции доз и обеспечения индивидуального подхода.
veter96.ru
В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы. Одним из таких природных соединений является циклоспорин.
Открытие данного вещества связано с изучением грибковых штаммов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Синтезированные ими биологически активные вещества, такие как циклоспорин А и С, проявляют иммунологическую активность в отношении лимфоцитарных клеток крови. Эту особенность впервые открыли в 1972 году ученые из швейцарской лаборатории компании «Сандоз». Было установлено, что по химической структуре циклоспорин является нейтральным липофильным циклическим эндекапептидом с выраженным специфическим иммуносупрессивным действием.
Препараты на его основе оказывают избирательное действие в отношении T-лимфоцитов, подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Циклоспорин в крови ингибирует выработку лимфокинов, что снижает лимфоцитарную активность, однако не оказывает влияния на процесс кроветворения и работу фагоцитов, что говорит о селективном действии данного соединения в организме.
Обязательно должна прилагаться в комплекте с медикаментами, содержащими циклоспорин, инструкция по применению. Кроме прочего, она включает информацию о форме выпуска лекарства. Препараты с этим веществом выпускают в виде:
В зависимости от лекарственной формы применение будет разным: для внутреннего приема, для инъекций, для местного применения.
Считается, что по скорости всасывания активного компонента, времени накопления наивысшей концентрации в крови капсулы и раствор для внутреннего приема считаются эквивалентными.
На фармацевтическом рынке имеется ряд лекарственных средств, выпускаемых в одинаковой фармацевтической форме и оказывающих практически одинаковое действие. Активным веществом у них является циклоспорин. Инструкция по применению синонимы иммунодепрессоров рассматривает как взаимозаменяемые лекарственные средства для подавления иммунных реакций.
Среди капсулированных медикаментов в мягкой желатиновой оболочке и жидких растворов оригинальным является препарат «Сандиммун Неорал» производства швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Остальные лекарственные средства считаются воспроизведенными по подобию впервые созданной композиции с веществом циклоспорин. Аналоги, такие как препараты «Циклоспорин Гексал», «Экорал», «Циклопрен», «Циклоспорин А», выпускают в виде капсул или раствора для внутреннего приема или инъекций.
Основное их назначение - уменьшение отторжения при трансплантации внутренних органов или костного мозга. Лечат ими также аутоиммунные заболевания, о чем свидетельствует приложенная к препарату «Циклоспорин» инструкция по применению. Аналоги обладают такими же характеристиками и показаниями к использованию.
В основе действия всех иммунодепрессивных лекарств лежит избирательное влияние на Т-лимфоциты. Не исключение и препарат «Циклоспорин А». Инструкция подробно освещает основные фармакодинамические механизмы воздействия активного компонента, который соединяется с рецепторными образованиями внутри клеток. Происходит уменьшение выработки интерлейкинов и интерферона, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ-2.
Медикамент "Циклоспорин А" снижает выработку антител, направленных на собственные клетки и ткани организма, которые они считают чужеродными и разрушают. Эта особенность позволяет снизить иммунологические нарушения и уменьшить активность аутоиммунных заболеваний.
Велика эффективность "Циклоспорина А" в отношении аллотрансплантата. Причиной отторжения пересаженных тканей и органов является активация иммунитета, созданного Т-клетками. Именно они активно начинают продуцироваться под действием трансплантационных антигенов и воздействовать на клетки трансплантата, приводя к их гибели.
Действие иммунодепрессора приводит к блокировке звена Т-клеток и ингибированию Т-лимфоцитов, возникающих при иммунных реакциях. Следовательно, эффективность препарата «Циклоспорин А» (инструкция свидетельствует об этом) достигается только после подавления антигенов трансплантата. Посредством разрушения взаимосвязи антигена с антителом предупреждается некроз клеток пересаженных органов.
Показания для использования препарата «Циклоспорин» инструкция по применению разделяет на две категории.
К первой относят трансплантацию или пересадку донорских тканей и органов. Медикамент используется для профилактики отторжения подсаженного органа или ткани. Обычно в качестве трансплантатов используют кожу, сердце, костный мозг, легкие, печень, почку, поджелудочную железу. Возможно применение препарата для устранения отторжения при использовании других иммуносупрессоров. Ко второй категории относятся аутоиммунные болезни в тяжелой форме. Также средство назначают при малой эффективности других препаратов.
При каких заболеваниях проводится лечение лекарством «Циклоспорин»? Инструкция по применению в числе показаний выделяет острые формы атопического дерматита и нейродермита, проявления псориаза, ревматоидного артрита, при котором поражаются и воспаляются мелкие суставы. Возможно применение при увеите в среднем и заднем участках глаза, когда воспаляются сосудистая оболочка и сетчатка, и нефротическом синдроме гормонозависимой и гормоноустойчивой природы.
Лечение препаратом рекомендуется проводить только под врачебным наблюдением в условиях стационара. Обычно используют внутреннее применение или капельное внутривенное введение, хотя предпочтение отдается приему внутрь раствора или капсул.
Посуда, применяемая для приготовления раствора для внутривенных инъекций, должна быть из стекла, а не из поливинилхлорида, чтобы не было реакции с касторовым маслом.
Для разведения концентрата используется физиологический 0,9-процентный раствор натрия хлорида или 5-процентный раствор глюкозы. Практикуется разведение в пропорциях от 1:20 до 1:100, в зависимости от назначения. Вводится препарат медленно, от двух до шести часов.
Перед пересадкой органов или тканей заранее вводится раствор циклоспорина, примерно за четыре-десять часов. Для предупреждения проявлений аллергии параллельно назначаются противоаллергическое лечение и другие иммунодепрессанты. После двух недель внутривенного введения препарата переходят на пероральное применение. Суточная доза, назначенная врачом, принимается за два раза через двенадцать часов.
Капсулы пьют целыми, не вскрывая оболочки, запивают водой. Препарат в жидкой форме перед употреблением внутрь разбавляют водой для питья в стеклянном стакане. В инструкции подробно описано, как нужно распаковывать упаковку и как набирать раствор градуированным шприцом из стеклянного флакона, чтобы правильно отобрать нужное количество препарата. После употребления раствора ополаскивают емкость водой и выпивают эту жидкость, чтобы не было потерь дозы.
Противопоказан одновременный прием лекарства и грейпфрутового сока, который снижает действие препарата, также во время лечения запрещена вакцинация живыми и ослабленными сыворотками от краснухи, полиомиелита, кори, паротита.
При трансплантации взрослым прием начинают с суточной дозы 10-14 миллиграммов на один килограмм веса. По истечении семи-четырнадцати дней лечения измеряется концентрация циклоспорина в крови. На нее влияют скорость всасывания и превращения в организме. Этот показатель важно контролировать, чтобы предотвратить побочные эффекты и исключить негативное взаимодействие с другими лекарствами. После этого суточная доза данного препарата снижается до 3-6 миллиграммов на один килограмм веса, она делится на два использования. Терапевтическое содержание циклоспорина в плазме при этом колеблется в пределах от 110 до 410 нанограммов на один миллилитр.
После пересадки почек прием медикамента в дозе меньше трех-четырех мг на килограмм веса может спровоцировать отторжение органа.
Пересадка костного мозга требует использовать сочетание циклоспорина и метотрексата. За пару дней до начала пересадки пациенту начинают вводить в сутки внутривенно от 2,5 до 5 миллиграммов вещества на килограмм веса.
После перехода на лечение капсулами начинают с суточной дозы в 12,5 миллиграммов на один килограмм веса, которую принимают за два раза. Терапия таким количеством препарата длится от трех до шести месяцев. Постепенно нужно снижать дозировку до завершения лечебного периода.
Для устранения острого состояния используют вначале суточную дозировку препарата от 12,5 до 15 миллиграммов на один килограмм веса (принимают в два подхода). Спустя пятьдесят суток проводят снижение дозировки на пять процентов за неделю, а через пять месяцев заканчивают прием препарата. В случае повторной реакции проводится дополнительное лечение медикаментом «Циклоспорин». Инструкция по применению, отзывы содержат информацию о приживаемости пересаженных органов (сердце, печень). По статистике за один год она достигает восьмидесяти процентов.
Лечение аутоиммунных болезней требует особого подхода к выбору дозы для каждого заболевания.
Посредством приема препарата «Циклоспорин» инструкция по применению рекомендует проводить терапию тяжелого увеита. Начинать надо с суточной дозы 5-10 миллиграммов на один килограмм веса и придерживаться ее до снижения воспалительного процесса и нормализации зрительной функции. Курс лечения составляет от трех до шестнадцати месяцев. При тяжелых поражениях возможно сочетание с преднизолоном в дозе от 200 до 600 микрограммов на один килограмм веса пациента.
При тяжелой форме псориаза суточная доза составляет 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, прием осуществляется в два подхода. Дозировку повышают на 1 миллиграмм на один килограмм веса, но не более 5 миллиграммов на килограмм, если спустя тридцать дней после начала терапии нет улучшений. Прием отменяют спустя шесть недель, если лечение малоэффективно.
Нефротический синдром с нормальной почечной функцией у взрослых лечат, используя дозировку препарата до 6 миллиграммов на килограмм веса, у детей - до 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если нарушена функция почек, дозировка - не более 2,5 миллиграммов на один килограмм веса.
В ходе лечения препаратом проводится мониторинг содержания циклоспорина в плазме крови. Для терапевтической эффективности необходима его концентрация в крови в количестве 60-160 нанограммов на один миллилитр.
В течение первых трех месяцев обязательным должен быть контроль уровня креатинина в сыворотке крови, так как повышение этого показателя может сигнализировать о начале отторжения пересаженного органа или о поражении почек. Для людей, у которых почки работают нормально, анализ проводят через каждые четырнадцать дней, если имеются нарушения, показатель креатинина измеряется через каждые семь дней. При концентрации этого показателя выше 200 мкмоль на литр для взрослых и выше 140 мкмоль на литр для детей проводят отмену препарата.
Из-за возможного токсического воздействия лекарства осуществляют периодический мониторинг содержания билирубина, мочевины, амилазы, ионов магния и калия в крови, определяют активность печеночных ферментов.
Ревматоидный артрит в тяжелой форме в течение первых полутора месяцев лечат препаратом "Циклоспорин" в суточной дозировке 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, при последующей терапии суточная доза не должна превышать 4 миллиграммов на килограмм веса. При плохой переносимости медикамента можно снизить его количество до минимально эффективной дозы. Возможно сочетание препарата «Циклоспорин» с небольшим количеством глюкокортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств.
Тяжелые формы атопического дерматита лечат путем приема в сутки лекарства в дозе 2,5 миллиграмма на килограмм веса. В случае отсутствия эффекта спустя четырнадцать дней назначают максимальную суточную дозировку - 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если же наблюдается улучшение состояния, рекомендуется постепенное снижение дозы медикамента.
Иммунодепрессивные средства нашли применение и в офтальмологии для лечения сухого кератоконъюнктивита. Для этих целей используется и циклоспорин. Глазные капли с его содержанием (0,05 процентов) выпускаются под торговым названием «Рестасис».
Данное средство относится к группе медикаментов, используемых для защиты и увлажнения роговицы глаза. Выпускается препарат в однодозовых флаконах по 0,4 миллиграмма с содержанием в одном миллилитре раствора 500 мкг действующего вещества.
Какое фармакотерапевтическое действие проявляет циклоспорин? Капли глазные производят противовоспалительный, иммуномодулирующий эффект, угнетают выработку слезного секрета во время сухого кератоконъюнктивита.
Местно используется средство "Рестасис", содержащее циклоспорин. Инструкция по применению глазные капли рекомендует сначала взболтать во флаконе, чтобы получилась однородная непрозрачная белая эмульсия. Только после этого можно приступать к закапыванию капель в конъюнктивальный мешок больного глаза. Такую процедуру проводят два раза в день, через каждые двенадцать часов. При применении лекарства не следует касаться краем флакончика слизистой глаза, чтобы не допустить попадания инфекции в раствор. Важно помнить, что воспользоваться препаратом нужно сразу после раскрытия флакончика, оставшийся раствор уже не применяют, его утилизируют.
Не осуществляют лечение препаратом «Рестасис» при ношении контактных линз. Их снимают перед использованием раствора, а вновь вставить можно уже спустя пятнадцать минут.
В настоящее время данное иммуносупрессивное средство применяется еще и для лечения аутоиммунных заболеваний у собак и других животных.
Изначально только для людей использовали циклоспорин. "Сандиммун" – масляный раствор, содержащий данное вещество, при применении разными пациентами вызывал разную концентрацию активного компонента в плазме.
Затем была создана более современная форма - ультрамикронизированный циклоспорин («Неорал»). Он обуславливал формирование микроэмульсии во время взаимодействия с жидкостью. Это привело к улучшению абсорбции и биодоступности лекарственного средства в отличие от масляного раствора, который не рекомендуется использовать для животных.
Создателем ветеринарной формы препарата считают компанию «Новартис». Лицензированный медикамент был выпущен в 2003 году под названием «Атопика», он предназначен для терапии атопического дерматита у животных. До этого времени неофициально иммунодепрессанты применяли при пересадке почек кошкам и собакам для устранения симптомов воспалительных процессов.
Признаки атопического дерматита обычно проявляются у молодых собак и кошек в возрасте от шести месяцев до трех лет. Это хроническое заболевание, характеризующееся периодическими рецидивами. Оно требует лечения в течение всей жизни препаратом, содержащим циклоспорин. Инструкция по применению для животных средства "Атопика" указывает на возможность использования его длительный период эффективно и безопасно.
При одновременном приеме пищи и медикамента возможны изменения в абсорбции, поэтому рекомендуется принимать данное средство за два часа после или до еды.
Среди нежелательных последствий от использования препарата наиболее часто встречаются нарушения в работе пищеварительной системы, однако проявляются они в легкой форме. Другими побочными явлениями являются признаки гипертрихоза, гиперплазии десен и гиперпластического дерматита. При снижении дозирования препарата происходит их постепенное исчезновение.
Прием циклоспорина снижает рост и развитие возбудителей стафилококковых инфекций и малассезиозного дерматита, в терапевтической дозе не вызывает почечную недостаточность, гипертонию, формирование новообразований. Все эти факты говорят о низком уровне риска осложнений во время длительного лечения атопического дерматита у собак.
fb.ru
Рекомендуемая начальная доза циклоспорина для кошек-аллергиков 7-7,5 мг/кг в день. После достижения значимой ремиссии дозу начинают снижать в попытке найти ту самую оптимальную (ака минимальную эффективную) именно для этого пациента дозу. Чего ожидать от снижения дозы? У скольких кошек оно вообще возможно? И на сколько? На эти вопросы во многом отвечает данное исследование, в котором изначально приняло участие 88 кошек-атопиков (в ходе исследования некоторые кошки «терялись», то есть не приходили на повторные визиты или прекращали лечение из-за побочных эффектов/неэффективности). Дозу (7мг/кг) начали снижать через 4 недели применения, переводя кошек на режим «через день», то есть снижая дозу на 50%. У 70% кошек из 71 оставшейся на этот период в исследовании такое снижение было возможным, то есть они были в достаточной ремиссии чтобы начать уменьшать дозу. Последующее снижение (переход на режим 2 раза в неделю) было запланировано еще через 4 недели и это стало возможным для 57% оставшихся в исследовании 65 кошек. Суммируя, снижение дозы до режима «через день» и «каждый 3й день» стало возможным для 53% кошек, вошедших в исследование. Что неплохо. Но не забывайте, очень значительная часть кошек останется на первоначальной дозе, а для некотрых даже начальная доза окажется или недостаточно эффективной или вызовет побочные эффекты (ПЭ). У кошек самые распространенные — понос и рвота, подавленность, анорексия. Кстати, в подавляющем большинстве случаев (80%), ПЭ наблюдают именно на ежедневной дозе.
По материалам статьи: Dose tapering for ciclosporin in cats with nonflea-induced hypersensitivity dermatitis
Дерматологически Ваша, Светлана Белова
www.vetderm.eu
Во второй половине XX столетия иммуносупрессивные препараты превратились из неспецифических миелоток- сичных средств в препараты, использующие в качестве мишени особые ферменты, которые катализируют реакции, требуемые для нормальных иммунных функций. В настоящее время наше понимание Т-клеточной функции во многом основано на исследованиях, проводимых для понимания механизма действия циклоспорина. Как каждый элемент узнавания антигенов, Т-клеточная активация, цитокинный синтез и Т-клеточный зависимый цитолизис не находят объяснения, и исследователи изобретают специфические, менее токсичные и более эффективные препараты для препятствия иммунной реакции. Данный процесс называется рациональной разработкой препаратов, и он заменяет собой выбор потенциальных иммуносупрессивных препаратов, основанный на их способности разрушать или препятствовать активации Т- и В-клеток invitro.Хотя при лечении заболеваний у людей применяется специфическая иммуносупрессия с использованием вызванных естественным путем и генетически разработанных антител, растворимых фрагментов рецепторов и другие биологические методы, большинство из них не применимы при лечении заболеваний у животных. В обозримом будущем в клинической ветеринарной медицине иммуносупрессия будет продолжать применяться с использованием химиотерапии. По мере того как будут становиться все более доступными новые иммуносупрессивные препараты и врачи будут знакомиться с их показаниями, действием и побочными эффектами, иммуносупрессия станет еще более специфическим, эффективным и безопасным методом.
ЦиклофосфамидГлавное действие циклофосфамида основано на алкилировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) во время S-фазы клеточного цикла. Изменения в структуре ДНК могут оказаться смертельными для клетки или вызвать нарушение кодирования, препятствующее репликации клеток или транскрипции ДНК. Циклофосфамид вызывает Т- и В-клеточную лимфопению и подавляет как Т-клеточную активность, так и образование антител. Циклофосфамид назначается собакам для лечения кортикостероид-резистентной аутоиммунной гемолитической анемии, кортикостероид-резистентной тромбоцитопении, ревматоидного артрита и полимиозита (в сочетании с кортикостероидами). Циклофосфамид назначается кошкам при лечении аутоиммунной гемолитической анемии и ревматоидного артрита. Миелосупрессия, гастроэнтерит, алопеция и геморрагический цистит являются основными осложнениями, вызываемыми лечением циклофосфамидом.
АзатиопринАзатиоприн является аналогом пурина, который метаболизируется в рибонуклеотидные монофосфаты. Слабая конверсия в дифосфаты и трифосфаты ведет к внутриклеточной аккумуляции монофосфатов, что вызывает подавление обратной связи ферментов, необходимых для биосинтеза пуринных нуклеотидов. Образующиеся аналоги трифосфата сливаются с ДНК, что приводит к нарушению кодирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) и ошибочной транскрипции. Азатиоприн оказывает более значительное действие на гуморальный, нежели на клеточно-опосредованный иммунитет. При лечении иммуноопосредованных заболеваний у собак азатиоприн обычно назначался в сочетании с кортикостероидным препаратом и/или с циклофосфамидом. Азатиоприн применялся для лечения аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунных кожных заболеваний, хронического гепатита, тяжелой формы миастении (myastheniagravis), иммуноопосредованной гломерулопатии, хронического атрофического гастрита, системной красной волчанки (см. след, статью) и воспалительных заболеваний кишечника.
Несмотря на сильную миелотоксичность азатиоприна при лечении кошек, данный препарат применялся у них для лечения аутоиммунных кожных заболеваний. При назначении в максимально переносимых дозах азатиоприн и преднизолон не подавляют эффективно реакцию отторжения почечных аллотрансплантатов, несовместимых с главным комплексом гистосовместимости у собак (МНС). Однако при приеме через день (1-5 мг/кг) в сочетании с циклоспорином азатиоприн применялся для успешного сохранения совместимых с МНС почечных аллотрансплантатов у собак. Основным осложнением, которое встречается при приеме азатиоприна, является супрессия костного мозга, которая может привести к лейкопении, анемии и тромбоцитопении. Также могут возникнуть острый панкреатит и гепатотоксичнсть.
МетотрексатМетотрексат лучше других препаратов подавляет редуктазу фолиевой кислоты, которая необходима для уменьшения дигидрофолата до тетрагидрофолата и оказывает влияние на производство пуринов и пиримидинов. Метотрексат оказывает действие во время фазы Sклеточного цикла используется главным образом в качестве противоопухолевого препарата у собак и кошек при лимфомах, карциномах и саркомах. У людей метотрексат применяется для лечения ревматоидного артрита и псориаза. Наиболее распространенным осложнением после приема метотрексата является желудочно-кишечная токсичность.
ПреднизолонГлюкокортикоиды и, в частности, преднизолон оказывают как непосредственное, так и косвенное действие на иммунную реакцию. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточную мембрану эндотелиальных клеток и подавляют образование местных хемотаксических факторов, уменьшая таким образом инфильтрацию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. В аллогенных тканях подавляется выделение деструктивных протеолитических ферментов, таких как коллагеназа, эластаза и активатор плазминогена. Глюкокортикоиды также подавляют выделение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Это подавление препятствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, которые являются главными медиаторами воспаления. Глюкокортикоиды производят перераспределение моноцитов и лимфоцитов из периферической системы кровообращения в лимфатическую и костный мозг. Это перераспределение в первую очередь оказывает влияние на Т-клетки. Активация Т-клеток и цитотоксичность также уменьшаются. Глюкокортикоиды подавляют активность цитокинов и изменяют функции макрофагов. Преднизолон и преднизон считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами для лечения иммуноопосредованных и хронических воспалительных заболеваний у собак и кошек благодаря их эффективности и низкой стоимости. Аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, аутоиммунные и аллергические кожные заболевания, миастения гравис, аллергический пневмонит и бронхит, иммуноопосредованный артрит и системная красная волчанка являются лишь некоторыми из показаний для кортикостероидной терапии у животных. Преднизолон применялся у собак и кошек для замедления отторжения аллотрансплантата; однако при введении отдельно от других препаратов преднизон не способен предотвратить отторжение аллотрансплантата.
Несмотря на недорогую цену и эффективность, частое применение кортикостероидов для лечения людей и животных вызывает тяжелые осложнения, обычно проявляемые в виде признаков гиперадренокортицизма. Это осложнение, в добавление к тому, что кортикостероиды во многом подавляют иммунную реакцию, привело к поискам щадящих методов стероидной иммуносупрессивной терапии.
ЦиклоспоринЦиклоспорин связывается в цитозоле лимфоцитов циклофилинами (циклоспорин-связывающими белками). Циклоспорин-циклофилиновые комплексы в соединении с кальциезависимыми кальциневрин-кальмодулиновыми комплексами нарушают кальциезависимую сигнальную трансдукцию. Факторы транскрипции, способствующие активации цитокинного гена, представляют собой либо прямые, либо косвенные субстраты серин-треонин фосфатазной активности кальциневрина. Эта ферментная активность уменьшается за счет связи циклоспорин-циклофилинового бимолекулярного комплекса с кальциневрином. Согласно данному механизму действия, циклоспорин подавляет раннюю активацию Т-клеток (Go-фаза клеточного цикла) и препятствует синтезу нескольких цитокинов, в частности, интерлейкина-2 (IL-2). Без стимуляции IL-2 дальнейшая пролиферация Т-клеток подавляется, и уменьшается Т-клеточная цитотоксичная активность. Циклоспорин также оказывает иммуносупрессивное действие, стимулирует секрецию в млекопитающих клетках трансформирующего фактора роста бета-протеина (TGF-P). TGF-P является мощным ингибитором стимулированной IL-2 Т-клеточной пролиферации и образования специфических для данного антигена цитотоксичных лимфоцитов. Циклоспорин не обладает цитотоксичностью или миелотоксичностью, но является специфическим для лимфоцитов. Эта специфичность щадит другие быстро делящиеся клетки и обеспечивает дальнейшее функционирование неспецифических защитных механизмов в организме пациента.
Циклоспорин приобретает широкое распространение в ветеринарной, медицине. Объединенная иммуносупрессия циклоспорина и преднизолона обеспечивает нормальную функцию МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у кошек в течение более 6 лет. Циклоспорин в сочетании с азатиоприном, преднизолоном и антитимоцитами в сыворотке крови использовался для поддержания МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак. Трансплантация костного мозга с успехом производилась у кошек с использованием иммуносупрессии циклоспорина. Циклоспорин также применялся для лечения резистентной к кортикостероидам аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении у собак. Циклоспорин содержится в одном из глазных препаратов (Оптиммун) для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак. Было установлено, что циклоспорин (10-20 мг/кг в день) значительно уменьшает размеры и глубину перианальных свищей у собак (MathewsandSukhiam, 1996). После 6-8 недель лечения большинству собак не требуется дальнейшее медикаментозное и хирургическое лечение.Циклоспорин выпускают в двух оральных формах: сандиммун и неорал (Сандоз, EastHanover, NJ).Оба препарата содержат циклоспорин в концентрации 100 мг/мл, но не являются биологически эквивалентными. Сандиммун в своей основе содержит оливковое масло, и адсорбция циклоспорина требует эмульсирования данного препарата желчными солями и переваривания ферментами поджелудочной железы. Процент абсорбции может составлять по крайней мере 4%, и существуют огромные колебания в дозах во всех уровнях цельной крови среди представителей одного и того же вида животных. Неорал является микроэмульсионным преконцентратом циклоспорина, который становится микроэмульсией при соприкосновении с желудочно-кишечными жидкостями. Эта микроэмульсия абсорбируется непосредственно через кишечный эпителий, еще больше укрепляя и делая устойчивой концентрацию данного препарата в крови. При замене сандиммуна неоралом в качестве лечения у большинства кошек с почечным трансплантатом уменьшалась доза препарата, необходимая для поддержания нужного его уровня в цельной крови. Кроме того, кошкам с почечным трансплантатом давали сандиммун в дозе 10-15 мг/кг в течение 24 часов для начала иммуносупрессии во время операции. Для достижения той же концентрации циклоспорина в цельной крови (около 500 нг/мл) неорал вводят в дозе 1-4 мг/кг в течение 24 часов. Неорал является более эффективным иммуносупрессантом, чем сандиммун, из-за более полной абсорбции, которая обеспечивает более устойчивую и предсказуемую концентрацию препарата в крови. Кроме того, он более экономичен в применении.
Для достижения иммуносупрессии у собак автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов (измерения проводились непосредственно перед последующей оральной дозой) по крайней мере 500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 10-25 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 5-10 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. При любой формуле препарата в случае желудочно-кишечного воспаления придется увеличить дозу, и концентрацию препарата в крови нужно будет измерять через 24-48 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови во время лечения нужно измерять через периодические отрезки времени. Для уменьшения стоимости циклоспорина, требуемого для лечения собак средних и больших размеров, автор рекомендует в добавление к циклоспорину вводить кетоконазол в дозе 10 мг/кг в течение 24 часов. Кетоконазол препятствует метаболизму циклоспорина в печени и сокращает требуемую дозу циклоспорина на 60%. Автор не встречался с какими-либо токсичными действиями в результате совместного применения этих препаратов, но имеются сообщения, что частое применение кетоконазола у собак может привести к образованию катаракты.
Для достижения иммуносупрессии с помощью циклоспорина у кошек автор рекомендует обеспечивать концентрацию препарата в цельной крови на 12 часов, равную 250-500 нг/мл. При приеме сандиммуна для поддержания такой концентрации потребуется оральная доза 415 мг/кг в течение 24 часов, поделенная на два приема. Неорал можно начинать с дозы 15 мг/кг в течение 24 часов, поделенной на два приема. И снова очень важно измерять концентрацию препарата в крови через 2448 часов после начала лечения, чтобы убедиться в достижении необходимой его концентрации в крови. Концентрацию циклоспорина в крови также нужно измерять периодически во время курса лечения.
Концентрацию циклоспорина в цельной крови или в плазме крови можно определить по жидкостной хроматографии высокого давления, флюоресцентному поляризационному иммуноанализу и специфическому радиоиммуноанализу моноклональных антител. Многие медицинские центры, которые обслуживают больных людей, производят анализы циклоспорина и могут обслуживать животных. Лаборатория клинической патологии в Ветеринарном медицинском учебном госпитале Калифорнийского университета в Дейвисе готова производить анализ концентрации циклоспорина в цельной крови у животных с использованием метода радиоиммуноанализа моноклональных антител.
В отличие от людей, у собак и кошек циклоспорин не является нефротоксичным и гепатотоксичным, если только не будет достигнута его крайне высокая концентрация в крови (>3 000 нг/мл). Концентрация выше 1 000 нг/мл ведет к потере аппетита у кошек. Если концентрация препарата 1000 нг/мл сохраняется в течение нескольких недель или месяцев, могут возникнуть бактериальные и грибковые инфекцйи. Как и у людей, циклоспорин может способствовать развитию новообразований, особенно лимфом, у кошек и собак. Применение высоких доз (1-2 мг/кг в течение 24 часов) преднизолона вместе с циклоспорином увеличивает риск образования опухолей. Как и у людей, циклоспорин приводил к заметному увеличению роста волос у некоторых кошек с установленным автором почечным трансплантатом.
Циклоспорин обладает довольно неприятным вкусом для людей и животных, поэтому нужно применять данный препарат в желатиновых капсулах. Фирма Sandozпоставляет капсулы, содержащие 25 или 100 мг циклоспорина. Для большинства кошек эти капсулы слишком велики. Автор помещает оральный раствор в желатиновые капсулы № 0 или № 1. Некоторые кошки нуждаются в очень малойщозе циклоспорина: 1-3 мг/на дозу. Измерение и прием столь небольшой дозы (0,01-0,03 мл) очень сложны и могут оказаться неточными. Сандиммун можно растворять и хранить в подсолнечном масле; автор обычно готовит раствор 1:10. Неорал можно растворять в любом оральном растворе, но его нужно принимать непосредственно после растворения, поскольку он является микроэмульсионным концентратом. Автор растворяет неорал в водопроводной воде.
Циклоспорин также бывает во внутривенном растворе (Сандиммун в/в), который нужно растворять в 0,9%-ном растворе натрия хлорида или 5%-ном декстрозы в воде. Автор применяет дозу 6 мг/кг в течение 4 часов, рассчитанную на необходимое количество жидкости. Внутривенно циклоспорин назначается для борьбы с отторжением органов? при остром гемолитическом кризисе или если пациент не переносит оральных медикаментозных препаратов.
ТакролимусНесмотря на то, что такролимус или FK-506 (Програф, FujisawaUSA, Dearfield, IL) отличается по своей структуре от циклоспорина, он обладает аналогичным механизмом действия. Такролимус связывается в цитозоле лимфоцитов с иммунофилином, FK-связывающим протеином (FKBP). Как и при циклоспорин-циклофилиновом комплексе, такролимус-FKBP комплекс связывается с кальциневрином и подавляет его фосфотазную активность. Это подавление непосредственным и косвенным образом оказывает подавляющее действие на экспрессию ядерных регуляторных протеинов и генов Т-клеточной активации. Производится супрессия транскрипции цитокинов (IL-2, -3, -4 и -5, интерферона-гамма [IFN-γ], TNF-α и гранулоцит-макрофагного колониестимулирующего фактора [GM-CSF]), отвечающего за активацию лимфоцитов, равно как и экспрессии IL-2 и IL-7 рецепторов. Такролимус invitro является в 50-100 раз более мощным ингибитором активации лимфоцитов, чем циклоспорин. Такролимус также подавляет В-клеточную пролиферацию и образование антител по непонятным механизмам. Такролимус уменьшает поражение печени в связи с поражением, вызываемым ишемией и повторной перфузией, возможно, путем подавления образования TNFи IL-6 гепатоцитами, и стимулирует регенерацию печени после ее поражения. В проводимых экспериментах многие виды животных с аллотрансплантатом с успехом принимали лечение такролимусом в дозах в несколько раз меньше, чем дозы циклоспорина. Такролимус продлевал жизнь почечных, печеночных, поджелудочных, сердечных, легочных и васкуляризованных трансплантатов конечностей у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. В отношении человека такролимус стоит выше циклоспорина по обратному ходу имеющих место реакций отторжения. Кроме того, стероиднощадящее действие такролимуса значительнее, чем у сандиммуна, но не выше, чем у неорала. Токсичность такролимуса аналогична токсичности циклоспорина при его применении у людей.
Такролимус мало применяется и у ветеринарных пациентов или вообще не применяется, но, учитывая его эффективность в испытаниях, проводимых на животных, его можно с успехом применять для лечения широкого спектра иммуноопосредованных заболевший. Такролимус особенно эффективен при лечении иммуноопосредованной анемии, тромбоцитопении и артрита благодаря его подавлению синтеза антител, в добавление к подавлению Т-клеточной пролиферации. Несмотря на возможные преимущества такролимуса при лечении заболеваний у собак, основная проблема состоит в возможной токсичности данного препарата. Согласно сообщениям, доза в 0,16 мг/кг в день в/м или 1,0 мг/кг в день п/о является эффективной для продления срока жизни почечного аллотрансплантата собак породы бигль. Побочные эффекты включают анорексию, васкулит и кишечную инвагинацию. В исследовании, проведенном на беспородных собаках, те же самые дозы оказывались неэффективными для продления срока жизни почечного трансплантата, и у большинства собак развивался тяжелый васкулит, ведущий к фатальному инфаркту миокарда, почечной недостаточности и инвагинации. Комплексное лечение циклоспорином дает побочные эффекты и обладает меньшей токсичностью. Концентрация такролимуса в крови исследуется у людей в медицинских центрах с использованием моноклонального иммуноанализа Эффективное содержание такролимуса в сыворотке крови у собак составляет около 0,1-0,4 нг/мл — примерно в 100 раз ниже, чем циклоспорина. Концентрация 2,0 нг/мл и более может привести к смерти.
СиролимусСиролимус или рапамицин (Рапамун, Wyeth-Ayerst, Philadelphia, РА) представляет собой макроциклический антибиотик со структурой, похожей на такролимус, который также связывается в клеточном цитозоле с FKBP. Однако сиролимус и такролимус воздействуют на различные отдельные участки путей обмена сигнальной трансдукции. Иммуносупрессивная активность сиролимуса является до некоторой степени следствием блокирования сиролимус-FKBP комплексом активации 70- KDS6 протеинкиназ, которые участвуют в клеточной пролиферации. Сиролимус также подавляет киназную активность регуляторных протеинов дополнительного клеточного цикла, циклинзависимые киназу-2 и -4. Сиролимус блокирует IL-2 и остальную сигнальную трансдукцию, вызванную фактором роста, и независимые от кальция CD28-B7 костимуляторные пути обмена. Если циклоспорин и такролимус блокируют Т-клеточную прогрессию клеточного цикла в GQ и Gj-стадиях, сиролимус мешает клеткам продвигаться из стадии Gj в стадию S. Сиролимус блокирует Т-клеточную активацию IL-2, -4, -6 и стимуляцию В-клеточной пролиферации липополисахаридом (LPS). Сиролимус подавляет В-клеточный синтез иммуноглобулина, вызванный интерлейкинами. Было доказано, что сиролимус препятствует острому, ускоренному и хроническому отторжению кожных, сердечных, почечных, островковых (в поджелудочной железе) аллотрансплантатов, аллотрансплантатов тонкого кишечника у грызунов, кроликов, собак и свиней и трансплантатов у приматов, кроме человека. Также была доказана эффективность сиролимуса в аутоиммунных моделях: при инсулинзависимом диабете и системной красной волчанке. Антагонизм сиролимуса к цитокинам и фактору роста не ограничивается клетками иммунной системы. Сиролимус подавляет пролиферацию фибробластов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов и клеток мягких мышц, вызванную факторами роста, такими как производный из тромбоцитов фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Сиролимус очень эффективен в предупреждении пролиферации во внутренних кровеносных оболочках сосудов в гладких мышцах (артериосклероз) после механического или иммуноопосредованного повреждения артерий. Сиролимус прошел оценку в фазах I и II клинических испытаний по трансплантации человеческих органов. Усовершенствование метода, основанного на применении циклоспорина, привело к уменьшению острого отторжения почечного аллотрансплантата.
Микофенолата мофетилМикофенолата мофетил, также известный как RS-61443 или микофенольная кислота (Целцепт, RocheLaboratories, PaloAlto, CA), представляет собой пролекарство, гидролизированное эстеразами печени в микофенольную кислоту. Микофенольная кислота является цитостатической для лимфоцитов, вследствие ее подавления инозина монофосфата дегидрогеназы (IMPDH), фермента, необходимого для биосинтеза пуринов. Микофенольная кислота является довольно выборочным ингибитором Т- и В-клеточной пролиферации во время S-фазы клеточного цикла благодаря ее способности препятствовать биосинтезу гуанозина и дезоксигуанозина. Было доказано, что микофенольная кислота уменьшает отторжение аллотрансплантатов в многочисленных моделях на животных, будучи наиболее эффективной в сочетании с циклоспорином, такролимусом и/или сиролимусом. Микофенольная кислота была разработана, в частности, для немиелотоксичного замещения азатиоприна у людей с аллотрансплантатами. Ранние клинические испытания на почечных аллотрансплантатах у людей методом биопсии показали уменьшение числа случаев острого отторжения у пациентов, принимающих микофенольную кислоту вместо азатиоприна. В лечебных дозах микофенольная кислота может быть токсичной для животных. Основным ограничением дозы служит анемия и потеря в весе у крыс; лейкопения, диарея и анорексия у обезьян и желудочно-кишечные кровотечения, анорексия и диарея у собак. Для уменьшения токсичных действий можно уменьшить дозу или давать микофенольную кислоту в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. Микофенольная кислота также подавляет пролиферацию мягких мышц и фибробластов, вызванную фактором роста. Сиролимус и микофенольная кислота в сочетании друг с другом являются крайне эффективными для предупреждения пролиферации внутренних оболочек артерий в гладких мышцах после механического повреждения.
Лефлуномид и его аналогиЛефлуномид (HoechstAG, Wiesbaden, Germany) представляет собой синтетический изоксазол органического происхождения, который в слизистой оболочке кишечника метаболизируется в активную форму, А77 1726. Лефлуномид является посредником по крайней мере в части своей антипролиферативной деятельности во время S-фазы клеточного цикла путем подавления путей обмена при биосинтезе пиримидина. Целью А77 1726 в данном пути обмена является фермент дигидрооротата дегидрогеназы. В высоких концентрациях лефлуномид также является ингибитором тироксин киназы, связанной с рецепторами факторов роста. В добавление к Т и В-лимфоцитам лефлуномид тоже оказывает антипролиферативное действие на клетки гладких мышц и фибробласты, что также является следствием подавления биосинтетических путей обмена пиримидина в этих клетках. В Европе и в Соединенных Штатах проходит оценка лефлуномида в фазе III испытаний для лечения ревматоидного артрита. Было доказано, что этот препарат является эффективным антиревматическим средством, меняющим характер заболевания и не дающим побочных эффектов, которые обычно вызывают одобренные в настоящее время иммуносупрессанты. Кроме эффективности лефлуномида на моделях у людей и животных при лечении аутоиммунных заболеваний, было установлено на моделях малых и больших животных, что он помогает при остром поведенческом и хроническом отторжении аллотрансплантата почками, кожей, сердцем, сосудами и легкими. Автор использовал лефлуномид для успешного лечения резистентной к действию стероидов аутоиммунной гемолитической анемии и системного гистиоцитоза у собак. В сочетании с циклоспорином лефлуномид полностью предупреждал отторжение МНС-несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. При дозах, используемых у людей, лефлуномид вызывает у собак желудочно-кишечную токсичность в результате накопления метаболита триметилфлюороаналина (TMFA). К счастью, лимфоциты у собак гораздо более чувствительны к действию активного препарата А77 1726, чем лимфоциты у людей, и гораздо более низкими дозами можно равным образом добиться эффективной иммуносупрессии. В настоящее время автор использует дозу 4 мг/кг перорально через каждые 24 часа и по необходимости регулирует дозу так, чтобы концентрация препарата в сыворотке крови в течение 24 часов находилась на уровне 20 мг/мл. Предыдущие исследования, проведенные на кошках, показывают, что TMFA не вызывает проблемы токсичности, которая характерна для собак; однако у кошек данный препарат метаболизируется гораздо медленнее, и требуется примерно половина оральной дозы для достижения эффективной концентрации в крови. Лефлуномид должен скоро появиться в продаже в Европе для лечения ревматоидного артрита у людей. В настоящее время разрабатываются аналоги лефлуномида для применения в качестве трансплантатов.
Большинство из используемых в настоящее время иммуносупрессивных препаратов и те, что вскоре появятся в продаже, обладают отличными друг от друга механизмами действия и эффективны на различных стадиях клеточного цикла. В экспериментальном и клиническом отношении комплексное лечение препаратами часто обеспечивает более эффективную иммуносупрессию с меньшим числом побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами. При трансплантации у людей циклоспорин и такролимус считаются первоочередными иммуносупрессивными препаратами. Для усиления их активности и уменьшения токсичности к методам, препятствующим отторжению, добавляется азатиоприн, преднизолон или микофенольная кислота или все три. Вскоре в продаже появится сиролимус, и доказана его замечательная экспериментальная эффективность на животных в сочетании либо с циклоспорином, либо с такролимусом. Лишь небольшое число новых немиелотоксичных препаратов использовалось при лечении животных, но опубликовано много экспериментальных исследований на животных с изучением аутоиммунных заболеваний и трансплантации органов, в которых имеются показания и понимание к их применению. Основываясь на экспериментальном и клиническом опыте автора по МНС-несовместимой трансплантации органов у собак, циклоспорин и лефлуномид являются мощным и безопасным иммуносупрессивным комплексом.
canis-vet.ru
Мы не избалованы эффективными системными препаратами против зуда. По сути, до недавнего времени их было два — преднизолон (как наиболее часто используемый представитель глюкокортикостероидов) и циклоспорин. Поэтому появление на ветеринарном рынке нового препарата тут же привлекло пристальное внимание, и не зря. Что же это за препарат такой? Действующее вещество оклацитиниб, молекула из семейства ингибиторов энзимов янус-киназы, которая подавляет активность вызывающего зуд и воспаление цитокина — интерлейкина-31 (IL-31). Пока что доступен только для собак старше года и весом поболее 3кг. Можно использовать для зуда различного происхождения при отсутствии противопоказаний (напр. кожная аллергия, саркоптоз). Мой личный опыт применения — около 2 лет. Из плюсов — высокая эффективность и быстрота воздействия (уже через пару часов от сильного зуда может не остаться ни следа!), безопасность (до сих пор не сталкивалась с негативными последствиями, плюс его можно смело сочетать со многими другими препаратами). Из минусов — препарат может быть спасением для одной собаки (непереносимость/неэффективность глюкокортикостероидов и/или циклоспорина), но оказаться абсолютно бесполезным для другой, просто не работать и все. Или работать в индукционной дозе, но перестать работать при переходе на поддерживающую. В последнем случае посоветую вам делить поддерживающую суточную на два приема — работает лучше. Подробную инструкцию на русском языке найдете на сайте zoetis.ru Ниже выборочно резюме (на англ) нескольких исследований оклатициниба.
Эффективность и безопасность оклацитиниба для контроля зуда и кожных поражений у собак с аллергическим дерматитом: Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis
Сравнительная эффективность оклацитиниба и преднизолона для контроля зуда и кожных поражений у собак с аллергическим дерматитом: Efficacy of oclacitinib (Apoquel®) compared with prednisolone for the control of pruritus and clinical signs associated with allergic dermatitis in client-owned dogs in Australia
Сравнительная эффективность оклацитиниба и циклоспорина для контроля атопического дерматита у собак: А blinded, randomized clinical trial comparing the efficacy and safety of oclacitinib and ciclosporin for the control of atopic dermatitis in client-owned dogs
Долгосрочное применение оклацитиниба у собак с атопическим и аллергическим дерматитом — безопасность, эффективность и качество жизни: Long-term compassionate use of oclacitinib in dogs with atopic and allergic skin disease: safety, efficacy and quality of life
Последнее обновленное (2015) руководство по лечению атопического дерматита у собак, куда оклацитиниб по праву вошел, как один из самых эффективных препаратов: Treatment of canine atopic dermatitis: 2015 updated guidelines from the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA)
www.vetderm.eu
Перевод с английского
Почему слезы — это хорошо?
Каждый может представить себе дискомфорт, вызванный сухостью и раздражением глаз, и облегчение после применения глазных капель. Слеза крайне необходима глазу, она является одним из компонентов слёзной плёнки, покрывающей роговицу, но её функция не ограничивается только увлажнением роговицы. Основную часть слезы составляет вода (до 99%). Это позволяет слезе выполнять защитную функцию: вымывать различные раздражители и патогенные микроорганизмы, которые постоянно попадают в глаз. Слеза содержит антитела, белки, соли, углеводы, и даже кислород для питания глаза. В поверхностных структурах глаза отсутствуют кровеносные сосуды, и слеза берёт на себя питательную функцию: снабжает глаз кислородом и питательными веществами, а также удаляет продукты метаболизма.
У кошек и собак слеза секретируется двумя слёзными железами: одна расположена над глазом, другая в третьем веке.
При отсутствии или недостатке слезы появляется раздражение роговицы глаза, конъюнктива краснеет, развивается воспалительный процесс. Факторы внешней среды беспрепятственно воздействуют на роговицу, и со временем она становится коричневой, появляются вязкие желтые выделения. В результате наступает слепота.
Что же такое сухой кератоконъюнктивит? Его называют ещё «сухой глаз». Керато- значит «роговица» — прозрачная часть наружной оболочки глазного яблока, которая контактирует непосредственно с окружающей средой. Конъюнктива — прозрачная слизистая оболочка, богатая кровеносными сосудами, выстилающая внутреннюю поверхность век. Окончание «-ит» говорит о воспалении. Таким образом, сухой кератоконъюнктивит можно трактовать как сухость и воспаление роговицы и конъюнктивы.
Он развивается при недостатке воды в слезе. При этом два других компонента слёзной плёнки — жировые субстанции и слизь — образуют характерные вязкие желтые выделения.
Почему развивается сухость глаз?
Причин у данного состояния множество. Здесь представлены некоторые из них:
Как диагностируют сухой кератоконъюнктивит?
У данного заболевания достаточно яркая клиническая картина. Но на ранней стадии сухой кератоконъюнктивит может выглядеть как легкая форма обычного конъюнктивита. Чтобы поставить диагноз требуется определить объем слёзопродукции и степень сухости глаза. Для этого выполняют тест Ширмера.
Для выполнения теста полоску специальной бумаги помещают в наружный угол глаза на нижнее веко на 60 секунд. Затем полоску вынимают, измеряют длину увлажненного участка и интерпретируют результат:
Как лечат это заболевание?
Ещё недавно лечение заключалось в применении слезозамещающих препаратов и средств, растворяющих слизь. И сейчас такая схема существует, но её редко используют из-за неудобств, связанных с частым введением лекарств.
Как уже отмечалось, самой распространённой причиной сухого кератоконъюнктивита является аутоиммунное разрушение ткани слёзной железы. Настоящий прогресс в терапии этого заболевания был достигнут с разработкой метода локального использования циклоспорина.
Циклоспорин является слезостимулирующим препаратом с иммуносупрессивным действием (он подавляет иммунную реакцию). Его применяют в виде глазных капель или мази. Циклоспорин останавливает процесс разрушения слезной железы и восстанавливает слезопродукцию. Неоспоримыми плюсами данной схемы лечения является его эффективность и удобная частота введения препарата (1 или 2 раза в день).
За рубежом широко используется мазь «Оптиммун», которая содержит 0,2% циклоспорина А. В России её найти тяжело, но успешно зарекомендовал себя продукт отечественной фармацевтической промышленности — 0,2% липосомальные глазные капли циклоспорина «Циклолип».
Примерно через 3 недели после начала применения глазных капель или мази необходимо провести повторное обследование, чтобы оценить динамику состояния пациента. Если тест Ширмера снова покажет сухость глаза, необходимо будет увеличить частоту введения препарата до 3-х раз в день; в случае положительной динамики сокращают прием вплоть до 1 раза в неделю.
Применение Циклоспорина для лечения сухого кератоконъюнктивита является удивительным открытием. Эффективность лечения очень высокая, даже у собак с показателем теста Ширмера ниже 2 мм она составляет примерно 80%. Единственным недостатком является его сравнительно высокая стоимость, но на фоне других препаратов он себя окупает.
Такролимус — другой препарат, подавляющий иммунитет. Он сравнительно недавно завоевал популярность в медицине, как местный противовоспалительный препарат, негормонального происхождения. Такролимус не выпускается в глазной форме, но ее изготавливают в рецептурном отделе аптек. По действию сходен с циклоспорином и практически не отличается по стоимости.
Пилокарпин — М-холиномиметик, одним из эффектов которого является усиление секреции желез организма. Его назначают, чтобы повысить слезопродукцию. Препарат можно капать в глаз или давать внутрь. Но недавние исследования показали, что пилокарпин не оказывает действия на слёзные железы здоровых собак, что ставит под сомнение эффективность его применения.
Препараты искусственной слезы или заменители слез доступны для приобретения во многих аптеках. Препарат «Искусственная слеза» можно применять в комбинации с другими средствами, он оказывает очень благотворное действие. Недостатком является необходимость частого применения (6—8 раз в день).
Антибиотики часто необходимы на начальной стадии лечения сухого кератоконъюнктивита. При низком уровне слезопродукции, болезнетворные микроорганизмы плохо вымываются с поверхности глаза, в результате развивается вторичная (секундарная) инфекция. Лучше всего использовать антибиотики широкого спектра действия, применяемые в офтальмологии, такие как Тобрамицин, Ципрофлоксацин. Сначала их применяют 3—4 раза в день, далее кратность можно уменьшить до 2-х раз в день.
Мукомист (глазные капли) готовят из секрета дыхательных путей, используют для растворения густой слизи. Действующее вещество (ацетилцистеин) помогает удалять вязкие выделения. Применяют до 4 раз в день.
О хирургических методах
Хирургический метод лечения сухого кератоконъюнктивита разработан, но техника операции очень сложная и под силу далеко не всем специалистам-офтальмологам. В клинике «Белый клык» такая операция не проводится.
Операция называется перенос протока околоушной слюнной железы. Показанием к операции является длительное неэффективное медикаментозное лечение. Околоушная железа парная, располагается за щеками. Железы секретируют слюну, которая через длинный проток поступает в ротовую полость. Проток аккуратно выделяют из окружающих тканей и перемещают так, чтобы слюна поступала в глаз. Слюна является разумной заменой слёзной жидкости. Со временем в глазу откладывается минеральный осадок, но в небольших количествах. Его образование успешно контролируется глазными каплями. У данного метода лечения существует побочный эффект: во время кормления стимулируется выработка слюны, она будет наполнять глаза собаки и стекать по морде.
Еще одним вариантом хирургического лечения сухого кератоконъюнктивита является постоянная частичная тарсорафия (уменьшение глазной щели).
Пигмент на роговице глаза (результат длительного течения сухого кератоконъюнктивита), как темные линзы солнцезащитных очков, препятствует зрению животного, особенно при недостаточном освещении. При восстановлении нормального уровня слезопродукции, можно вернуть животному зрение при помощи операции по удалению поверхностного слоя роговицы с пигментом (поверхностная кератоэктомия). Эту операцию проводят только при нормальной секреции слезной жидкости, иначе пигмент образуется вновь. Как и в случае переноса протока околоушной железы, кератоэктомию также должен проводить специалист-офтальмолог.
www.bkvet.ru
Pragueratter | Все права защищены © 2018 | Карта сайта
